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氟唑菌酰胺简述 qrcode

2019-11-26

1、简介

氟唑菌酰胺(于2015年4月获得ISO农药通用名:Fluxapyroxad,商品名:Xemium),化学名:3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -N-(3',4',5'-三氟[1,1'-联苯]-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,是巴斯夫公司开发的琥珀酸脱氢酶抑制剂类(Succinatedehydrogenase inhibitors, SDHI)杀菌剂,其主要复配产品有:Adexar、Morex、Pexan、健武(氟唑菌酰胺+氟环唑),BAS 703 01F、BAS 703 02F、Lexicon Intrinsic、Merivon、Orkestra、Priaxor、健达(氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯),Ceriax、Orquesta Ultra(氟唑菌酰胺+氟环唑+吡唑醚菌酯)等。2011年,氟唑菌酰胺首先在英国登记和上市,2015年,其全球销售额为3.90亿美元,其中欧洲2.39亿美元。现登记和上市的国家包括澳大利亚、阿根廷、美国、加拿大、欧盟18国、巴西和中国等。
 
2、适用范围
 
氟唑菌酰胺对多种真菌病害有很好的长残效活性,可有效防治谷物、大豆、玉米、油菜、果树、蔬菜、甜菜、花生、棉花、草坪和特种作物等的主要病害。该产品通过叶面和种子处理来防治一系列真菌病害,如谷物、大豆、果树和蔬菜上由壳针孢菌(Septoria)、灰葡萄孢菌(Botrytis)、白粉菌(Erysiphe)、尾孢菌(Cercospora)、柄锈菌(Puccinia)、丝核菌(Rhizoctonia)、核腔菌(Pyrenophora spp.)等引起的病害。特别适用于豆类植物,防治由链格孢菌(Alternariaspp.)引起的病害、灰霉病(Botrytis cinerea)、锈病、白粉病和壳针孢菌引起的病害,大豆锈病(Phakopsora),棉花上由立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)引起的病害以及向日葵和油籽菜上由链格孢菌引起的病害等。在所有试验剂量下,对所有作物非常安全。氟唑菌酰胺适配性强,可与吡唑醚菌酯、氟环唑、苯醚甲环唑以及巴斯夫其他产品复配使用。
 
3、作用机制/靶点信息
 
氟唑菌酰胺通过作用于细菌体内连接氧化磷酸化与电子传递的枢纽之一---琥珀酸脱氢酶(Succinate dehydrogenase,SDH),导致三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle)障碍,阻碍其能量的代谢,进而抑制病原菌的生长,导致其死亡,从而达到防治病害的目的。氟唑菌酰胺高效、广谱、持效、选择性强,具有优异的内吸传导性,兼收预防和治疗作用可抑制孢子发芽、菌丝生长和孢子形成。

4、登记查询
 
4.1 中国登记信息
 
4.2 欧盟登记信息
 
4.3 美国登记信息




 
5、工艺及化合物专利(有效成分及关键中间体)

6、合成路线简介
 
现有文献报道的氟唑菌酰胺的合成均以中间体-A:1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸 成酰氯后与中间体-B: 3',4',5'-三氟联苯基-2-胺 进行酰胺化得到。
 
 
另外几个SDHI类杀菌剂:吡唑萘菌胺、联苯吡菌胺、氟唑环菌胺、苯并烯氟菌唑、氟唑菌酰羟胺与本期介绍的氟唑菌酰胺具有同一个关键中间体-A:1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸。一个化合物涉及如此多的产品,说明其用量将是巨大的,同时,对SDHI杀菌剂的创制有非常好的指导意义。因此,国内外诸多企业及科研机构对其合成路线进行了研究并通过发表专利及期刊文献的方式进行报道,笔者对其最可能工业化的路线总结如下:
 
路线一:以二氟乙酸乙酯为起始原料,先与乙酸乙酯反应得到二氟乙酰乙酸乙酯,再与原甲酸三乙酯反应得到4,4-二氟-2-(甲氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯,再与甲基肼环合制得1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯,水解后得到中间体-A。
 
其余报道的路线不作详述,仅列反应式如下:
 
路线二:
 
路线三:
 
路线四:
 
路线五:
 
路线六:
 
路线七:
 
中间体-B的合成路线,文献报道如下:
 
路线一:以 3,4,5-三氟溴苯为起始原料,先与金属镁在四氢呋喃溶剂中发生格氏反应,生成的3,4,5-三氟苯基溴化镁与经过氨基保护的2-氯苯胺或者2-溴苯胺反应得到中间体-B。
 
路线二:以 3,4,5-三氟溴苯为起始原料,先与金属镁在四氢呋喃溶剂中发生格氏反应,生成的3,4,5-三氟苯基溴化镁与2-氯苯胺或者2-溴苯胺在氯化锌、甲基吡咯烷酮以及四氢呋喃溶剂体系下反应得到中间体-B。
 
路线三:采用经典的偶联反应:铃木反应(SUZUKIreaction),以 3,4,5-三氟溴苯为起始原料,先与金属镁在四氢呋喃溶剂中发生格氏反应,生成的3,4,5-三氟苯基溴化镁与硼酸三甲酯反应得到3,4,5-三氟苯硼酸,再与2-碘苯胺反应得到中间体-B。
 
7、原药预分析以及可能含有的杂质剖析
 
尽管氟唑菌酰胺早已闯进亿元销售额俱乐部并一直保持良好势头,但是由于其专利期还比较久远(2026年),国内进行技术储备的企业还不是很多,目前市场上较难找到原药样品。我们对某研发机构合成的公斤级氟唑菌酰胺原药样品采用LC-MS进行分析,结合其合成工艺信息剖析样品中的杂质,得出的结论如下,其中,标为红色的结构是我们实验室进行了结构确证的:
 
a)双酰化杂质:
 
b)联苯部分氟原子替代不完全带来的系列氯代杂质:
 
c) 联苯部分多氨基带来的杂质:
 
d)吡唑部分带来的杂质:
 
e)格氏反应自身偶联杂质:
 
8、 典型图谱
 
8.1 HPLC-UV图谱
 
8.2 主成分及典型杂质MS图谱




 

 

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