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综述:新颖高效手性杀虫剂茚虫威的发展历程、合成方法 qrcode

2018-12-29

作者:班华卓,张大永  中国药科大学

在农药领域,农药的手性逐渐引起了高度重视,许多科学研究表明大部分农药的杀虫、除草等活性都来自混旋体中某一异构体,例如草铵膦就是以L-草铵膦(精草铵膦)作为具有除草活性的化合物,而针对L-草铵膦的不对称合成或者混旋草铵膦的不对称拆分,近年来都投入了大量的研究,L- 草铵膦的工业化合成逐渐走向成熟。通常使用的手性化合物制备技术包括不对称拆分、手性全合成、酶催化以及不对称催化等。
 

茚虫威(indoxacarb)是一种噁二嗪类杀虫剂,该类杀虫剂是由美国杜邦公司开发的新型钠通道阻断型杀虫剂,以具有结构新颖、作用机理独特、药限时间短、几乎对所有鳞翅目害虫有效且环境友好等特点而受到了广泛关注。茚虫威分子结构中具有含2个N原子,1个O原子的六元环结构,该结构称为噁二嗪结构,这也是噁二嗪类杀虫剂的名称由来。如图1所示,茚虫威是基于生物电子等排、侧链闭环等理论,由最初的吲唑(I)到缩氨基脲(II),再到哒嗪(III),最终发现了噁二嗪结构(IV),再通过前药设计原理,由此得到茚虫威。研究发现:茚虫威分子在季碳上具有手性中心,只有S构型具有杀虫活性。
 
 

图1 茚虫威的发展历程
 
对于茚虫威的手性合成,主要集中在化合物V的合成(见图2),方法为不对称催化,所用的手性催化剂主要有辛可宁、二氢奎宁、手性磷酸等,所用的氧化剂为过氧化物,如叔丁基过氧化氢(TBHP)、过氧化异丙苯(CHP)等。
 

图2 化合物V的合成

1 作用机制
 
茚虫威是一种前药,其作用机制是其在虫体内被代谢为具有活性的DCJW(N位去甲氧羰基)(见图3),并与昆虫神经元的失活态钠离子通道不可逆结合,使神经元膜电位超极化,神经冲动传导电阻增大,从而昆虫的神经冲动传递被抑制,昆虫进食器官麻痹,无法进食,最终由于无能量供给以及全身僵硬而死亡。 
 

图3 茚虫威在虫体内的活化代谢
 
茚虫威的杀虫谱较广,主要有红火蚁(Solenopsis invictaBuren)、小菜蛾(Plutella xylostella)、斜纹夜蛾(Prodenia litura)等鳞翅目害虫。茚虫威对靶标昆虫外的生物基本表现为低毒,但由于对鱼、蜜蜂以及家蚕高毒,田园使用茚虫威时应避免蜜蜂活动区域、桑园以及流水区域,以免造成不必要的危害。
 
昆虫也会对茚虫威产生一定的抗性,目前关于茚虫威抗性机制的报道只有家蝇、小菜蛾以及斜纹夜蛾3种昆虫。抗性的产生机制主要来自于酯酶和谷胱胺肽S-转移酶解毒代谢以及点突变产生的杀虫剂靶标分子结构变化,针对前者可以通过多功能氧化酶抑制剂胡椒基丁醚(PBO)以及增效剂脱叶磷(DEF)和顺丁烯二乙酯(DEM)抑制,但对于后者的研究目前还在进一步开展之中,斜纹夜蛾对茚虫威的抗性产生就来自于点突变产生的钠离子通道结构变化。
 
2 合成方法
 
茚虫威的合成涉及几种关键中间体(见图4),分别是5-氯-1-茚酮(1)、5-氯-1-氧代-2,3-二氢茚-2-羧酸甲酯(2)、5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(3)、N-(氯羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯(4),这些中间体的合成工艺目前都有大量的研究报道。
 
图4 合成茚虫威的关键中间体
 
对于中间体1的合成,工业化生产已经较为成熟,基本上茚虫威的合成都会以1为起始原料去考虑和优化;在中间体2的合成路线中,发现用甲醇钠作为碱性条件、DMC作为甲氧羰基供体,相比于其他路线更为简单快捷,且整体收率较高,故首推此方法作为2的合成步骤;茚虫威合成工艺关键一步就是2的α-羟基化氧化,即中间体3的手性合成,比较所报道的合成方法,发现只有以辛可宁作为手性催化剂,同时叔丁基过氧化氢作为氧化剂,适合后续优化研究,并推向工业化,其他方法均存在收率纯度不高、后处理繁琐等缺点;中间体4的合成还是以对三氟甲氧基苯胺为原料、DMC作为甲氧羰基供体,在催化剂作用下酰化取代,之后采用BTC进行反应。
 
以这些中间体为基础,并以中间体3为起始化合物的茚虫威合成工艺目前分为3种方法1:先在低温下与水合肼反应生成席夫碱,在酸催化的条件下缩合成环,再与对三氟甲氧基异氰酸酯加成,最后在强碱氢化钠条件下与氯甲酸甲酯反应得到最终产物茚虫威,见图5。
 

图5 茚虫威的合成方法1
 
方法2:方法2与方法1类似,只是成环与加成2步对 调,最终得到产物茚虫威,见图6。
 

图6 茚虫威的合成方法2
 
方法3:先与肼基甲酸苄酯反应得到席夫碱,席夫碱再于酸性条件催化下缩合成环,再用钯碳作为催化剂加氢脱去保护剂苄氧羰基,最后通过与4进行取代反应得到最终产物茚虫威,见图7。该路线虽然较前2者路线长,但各步收率较好,中间体易分离提纯,是目前工业化的路线;综上,选取的最佳茚虫威合成路线是以中间体1为起始原料,通过甲醇钠/DMC条件得到中间体2,然后以辛可宁为手性催化剂、TBHP为氧化剂,不对称氧化为中间体3,同时,以对三氟甲氧基苯胺为原料,先后经 2步酰化反应得到中间体4,最后按照保护基路线合成出茚虫威(见图8)。
 

图7 茚虫威的合成方法3
 

本文首登于《农药》杂志,有删减。

来源: 农药

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