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毒性测试替代方法简介及巴西新要求 qrcode

2018-10-18

1、毒性测试替代方法的基本概念
使用没有知觉的实验 材料代替活体动物、或使 用低等动物代替高等动物 进行试验,并能获得与动 物实验相同的结果的科学方法。

2、替代方法的主要内容:3Rs
替代(Replacement, methods which avoid or replace the use of animals) 使用没有知觉的实验材料代替活体动物、或使用低等动物代替高等动物进行试 验,并能获得与动物实验相同的结果的科学方法。
减少(Reduction, methods which minimize the number of animals used per experiment) 使用较少的动物(绝对减少)获得同样的数据;或使用同等数量的动物(相对 减少)获得更多的数据。
优化(Refinement, which minimize suffering and improve animal welfare) 在试验动物生产和使用过程中,通过改善操作过程,提供良好的生活条件,尽 量减少动物的痛苦和不安,保证实验数据的可靠性。

3、主张替代方法的理由:
A.  动物保护组织的伦理;
B. 动物实验方法的不确定性:在药效学试验中,90%以上经过动物 实验证实有效的药物,在临床试验中没有获得肯定的结果。在药物的临床前安全评价中,由于种属差异的限制,很多实验结果(如免疫原性/免疫毒性,致癌试验,生殖毒理等)没有临床实验的指导意义。缺乏理想的动物模型,本身的任何结 果都存在不确定性,使动物实验的价值降低。
C. 经济成本和运营的要求:在药物的临床前安全评价中,用于购买动物和实施动物实验的费用占整个安评费用的50%。动物实验的周期长,运营效率低,延误临床试验和上市时间,使药物的成本增加。
D. 替代实验方法的发展;
E. 国际接轨

4、推行替代方法的困难:
科学上:
① 避免使用动物与科学研究的需要相矛盾时,替代方法的任何理由都不具备挑战价值。
② 3Rs本身存在有缺陷,缺乏可操作性。
人类伦理上:
① 尽管动物实验的价值具有不确定性,但是,它是为了保护人类健康或临床前毒理学研究和安全评价中,所能利用的终结工具。
② 任何政府的政策都不会为了保护动物而增加人类的危险,或承担潜在的责任。

5、3Rs的主要方法和技术 -  体外 in vitro & 电脑模型 in silico
替代Replacement:
组织培养Tissue culture
离体器官灌注Perfused organs
组织切片Tissue slices
细胞组分Cellular fractions
亚细胞组分Subcellular fractions
 
减少Reduction:
计划和实施过程中正确选择实验策略;
控制实验中使用动物的变化;
仔细设计和分析实验;
计算机信息。
 
优化Refinement:
非侵入式技术Non-invasive techniques;
减轻疼痛的麻醉和镇痛方案;
训练动物在实验过程中主动配合;
动物住宿和环境条件优渥。

6、替代方法的现状:
 
研究进展与相关投入: 各个发达国家研究成果频繁报道,相关投入有增加趋势。我国提倡替代方法科学家认为,如不迎头赶上,会受到相关研究技术壁垒的影响。
 
各国使用动物数量: 没有减少,甚或增加,而且,不但数量增加,内涵更加复杂,如转基因动物模型。
 
各国、各地区相关组织及法规: 在发达国家,只要涉及动物实验的内容,包括民间和政府机构,在其指南中,都会有接受替代方法理念的陈述,但是,对于实施细则和步骤、时间表等, 均没有强硬规定。(化妆品除外)
 
中国:2015年中国毒理学会主办了第一届毒性测试替代方法与转化毒理学(国际)学术研讨会,此后每年举办一次,今年将于10月9-12日在广州召开第四届研讨会。但农药登记方面,并没有相应法规要求用替代方法。
印度:只有化妆品注册时用OECD 442B进行皮肤致敏实验。农药登记领域没听说CIB有关于替代方法的要求。
墨西哥:农药登记中,COFEPRIS仅接受使用哺乳动物进行的毒理实验(体内)。
美国:2018年4月10日,EPA官员发布消息称,化学品和农药生产者可以提交不使用实验动物的皮肤致敏性研究报告用于登记申请。 替代实验包括2种细胞实验,1种in chemico assay,可联合使用,以替代局部淋巴结测定(LLNA,此法将受试化学品或农药施于小鼠耳朵上)。
阿根廷:替代方法已用于化妆品注册领域,但在农化领域,SENASA短期内不会接受新的体外测试方法,只有皮肤致敏实验指南OECD 406有可能会用OECD 442代替。
巴西:最早于2014年提出毒性测试替代方法的要求并于2016年做了补充,要求实验室在5年之内逐步采用替代方法。

以下重点介绍巴西的毒性测试具体替代方法
 
巴西的科技创新部于2014年9月24日承认了国家动物控制委员会(CONCEA)发布的动物实验毒性测试替代方法规范(Normative resolution No. 18),并要求巴西境内的实验室在5年内逐步替换或采用这些替代方法。
 
该规范中列出了17种替代方法,分为7个组。
 
第一组:皮肤刺激性/腐蚀性
 
第二组:眼睛刺激性/腐蚀性
 
第三组:光毒性 Phototoxicity
OECD TG 432:in vitro 3T3 NRU Phototoxicity test 化学品体外3T3中性红摄取光毒性试验方法
 
第四组:皮肤吸收 dermal absorption
OECD TG 428:Skin absorption: in vitro method 皮肤吸收:体外法
 
第五组:皮肤致敏性
 
第六组:急性经口
 
第七组:遗传毒性genotoxicity
 
 
国家动物控制委员会(CONCEA)于2016年8月18日发布了第二批替代方法规范(Normative resolution No. 31),该规范中列出了新增的7种替代方法,分为4个组。
 
第一组:眼睛刺激性/腐蚀性
 
第二组:皮肤致敏性
 
第三组:繁殖毒性
 
第四组:评估注射产品热原污染(contaminação pirogênica em produtos injetáveis)
Bacterial endotoxin test 细菌内毒素检查法(巴西药典Brazilian Pharmacopeia).
 
关于以上替代方法,巴西相关政府部门也指出,没有一种单一的体外替代方法能完全取代动物实验的方法。不过,利用分阶段测试战略,联合使用替代方法可能会逐步取代动物的体内实验。

 

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