柏亚罗

《农药快讯》主编,多年从事农药信息的研究。1989年毕业于南京大学化学系有机化学专业,1989―2006年在江苏省农药研究所从事分析工作,1996年至今编辑和主编《农药快讯》,2008年获教授级高工职称,2011年主持编译《专利农药新品种手册》。
 世界农化网中文网报道:2013年12月1日欧盟开始限用吡虫啉、噻虫嗪和噻虫胺等3种新烟碱类杀虫剂以来,新烟碱类杀虫剂“高蜂毒”的话题热度不减。就在这样的市场氛围中,陶氏益农开发的烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂——氟啶虫胺腈推向市场。国际杀虫剂抗性行动委员会(IRAC)最终将氟啶虫胺腈归类为Group 4C亚组,成功地与Group 4A亚组中的吡虫啉等传统新烟碱类杀虫剂“划清”了界限;并为后续开发的氟吡呋喃酮和三氟苯嘧啶分别被认定至Group 4D和Group 4E亚组奠定了基础。
 
试验表明,氟啶虫胺腈与传统新烟碱类杀虫剂之间没有交互抗性,可高效防治对吡虫啉等产生抗性的刺吸式口器害虫。加之,氟啶虫胺腈产品性能优异,对蜜蜂安全等,陶氏益农预测,该产品将在价值20.00亿美元的市场领域实现超过4.00亿美元的年峰值销售额。
 
如今,氟啶虫胺腈已在全球40多个国家登记和上市,2016年实现了1.05亿美元的销售额。从历史数据判断,氟啶虫胺腈已重回上升通道。
 
结构新颖,机理独特
   
氟啶虫胺腈(英文通用名:sulfoxaflor;商品名:Isoclast、Transform、Closer、特富力、可立施、爱收乐等),是由陶氏益农研发的亚砜亚胺(sulfoximine)类新型化学结构杀虫剂中的第1个化合物(结构式如图1)。根据结构推测,氟啶虫胺腈可能是在新烟碱类杀虫剂啶虫脒的基础上进行结构优化得到的。
 
  
图1  氟啶虫胺腈的结构式
 
氟啶虫胺腈化学名称为:{甲基[1-(6-三氟甲基-3-吡啶基)乙基]-λ6-亚砜基}氰亚胺;CAS登录号为:946578-00-3;分子式为:C10H10F3N3OS3;相对分子质量为:277.3;原药含量≥95.0%。
 
像其他新烟碱类杀虫剂一样,氟啶虫胺腈亦为昆虫神经系统中烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂。国际杀虫剂抗性行动委员会(IRAC)将其归类为nAChR 竞争性调节剂(Group 4)中的Group 4C亚组,它是该组中唯一的有效成分。据报道,氟啶虫胺腈与新烟碱类及其他杀虫剂无交互抗性。
 
烟碱乙酰胆碱受体竞争性调节剂不仅包括激动剂,还新加盟了抑制剂。陶氏益农强调,氟啶虫胺腈与其他nAChR激动剂不同[如Group 4A中的传统新烟碱类杀虫剂(包括啶虫脒、噻虫胺、呋虫胺、吡虫啉、烯啶虫胺、噻虫啉和噻虫嗪等7个有效成分)、Group 4B中的烟碱、Group 4D中的氟吡呋喃酮],其分子结构中没有氨基氮原子,它与吡虫啉的靶标位点不亲和。而Group 4E中的三氟苯嘧啶则是所有这11种nAChR竞争性调节剂中唯一一个抑制而非激活nAChR的有效成分。
 
氟啶虫胺腈广谱、高效、速效,持效期长,具有胃毒和触杀作用,并有内吸传导活性,可通过木质部由下向上进行传导,同时还具有渗透作用,可有效防治取食汁液的害虫。广泛用于水稻、谷物、大豆、果树、蔬菜、葡萄、油菜、棉花等作物,还用于草坪和观赏植物等;有效防治半翅目害虫如盲蝽(包括美国牧草盲蝽、绿盲蝽、中黑盲蝽、苜蓿盲蝽、三点盲蝽等)、椿象等,同翅目害虫如蚜虫、飞虱(包括褐飞虱、白背飞虱、灰飞虱等)、粉虱、烟粉虱、某些木虱、蓟马、介壳虫、叶蝉等。氟啶虫胺腈用量低,其有效成分用药量为12~150 g/hm2。
 
氟啶虫胺腈能有效防治对新烟碱类、拟除虫菊酯类、有机磷类和氨基甲酸酯类等杀虫剂产生抗性的吸食汁液的害虫,对非靶标节肢动物毒性低,是害虫综合防治的优选药剂。试验表明,氟啶虫胺腈对许多新烟碱类杀虫剂产生抗性的Q型烟粉虱、对吡虫啉有很强抗性的B型烟粉虱、对吡虫啉有抗性的褐飞虱等不存在交互抗性。
 
据报道,氟啶虫胺腈在防治刺吸式口器害虫时,其药效与吡蚜酮相当,在较高用量下对褐飞虱具有卓越效果,有望成为接替吡蚜酮地位的产品。
 
 法国食品安全署(the Anses)指出,作为亚砜亚胺类杀虫剂,虽然氟啶虫胺腈与传统新烟碱类杀虫剂的作用机理类似,但其在土壤和植物中的滞留时间很短,其滞留时间分别为1~4天和120~520天。而且,氟啶虫胺腈对水生生物的毒性较低,其代谢物对传粉昆虫无毒。
 
室内蜂毒试验表明,直接接触氟啶虫胺腈原药或制剂,虽对蜜蜂具有急性毒性,但模拟田间环境试验结果表明,施药结束后,残留于植物表面经风干后的氟啶虫胺腈对蜜蜂无毒。当新烟碱类杀虫剂正处于蜂毒争议的风口浪尖之时,具有重叠防治谱的氟啶虫胺腈优势凸显。
 
登记上市,快速推进
   
氟啶虫胺腈自2011年取得登记、2012年上市以来,目前在全球登记和上市的国家已经超过40个,是陶氏益农又一个缔造业绩增量的重磅产品。这些登记和上市的国家包括:韩国、巴拿马、印度尼西亚、危地马拉、越南、美国、加拿大、澳大利亚、中国、新西兰和肯尼亚等。
 
2010年,陶氏益农向美国、加拿大和澳大利亚的管理机构递交了氟啶虫胺腈的全球联合评估资料。
   
2011年,陶氏益农投资1,400万美元,扩大其密歇根生产厂氟啶虫胺腈的生产能力。
 
2011年11月,氟啶虫胺腈在韩国首获登记,用于苹果树、梨树和辣椒;并于2012年上半年在韩国率先上市。继而,氟啶虫胺腈还在危地马拉、印度尼西亚、巴拿马和越南等国取得登记。
 
2012年,美国环保署(EPA)根据紧急豁免的要求,临时许可尚未取得登记的氟啶虫胺腈在4个州用于防治棉花牧草盲蝽(Lygus lineolaris),因为牧草盲蝽已对现有产品产生抗性。
 
2013年,陶氏益农与分销商爱利思达合作在越南上市了氟啶虫胺腈产品Closer,用于水稻。
 
2013年5月6日,氟啶虫胺腈在美国获准登记;同年,还在加拿大和新西兰取得登记。氟啶虫胺腈在美国的无条件登记涵盖了近40种作物(或作物组)。
 
2013年5月13日,陶氏益农在我国临时登记了95.5%氟啶虫胺腈原药;2013年5月24日取得2个制剂产品的临时登记,分别为:22%氟啶虫胺腈SC(特福力)、50%氟啶虫胺腈WG(可立施)。2014年,“爱收乐”系列产品特富力和可立施在中国上市,当年即实现了超亿元人民币的销售额。
 
2013年9月13日,陶氏益农在澳大利亚登记了氟啶虫胺腈原药和240 g/L氟啶虫胺腈SC,制剂产品用于防治油菜、柑橘、棉花、黄瓜、葡萄、莴苣等作物上的蚜虫、飞虱、长尾粉蚧等;2014年8月1日,在澳大利亚登记了50%氟啶虫胺腈WG,防治油菜、柑橘、大豆、棉花、葡萄、梨果、核果等作物上的蚜虫、飞虱等。
 
2014年7月,陶氏益农Transform和Closer(基于氟啶虫胺腈的Isoclast系列产品)获得了2014年度“R&D 100 Award”大奖。该奖项已设立50余年,是用于表彰年度科技创新产品的一项大奖,被誉为“发明界的奥斯卡奖”。同年,陶氏益农的杀虫剂Isoclast(氟啶虫胺腈)还获得了“第七届Agrow Awards” 中的最佳新作物保护产品奖。
 
2014年,陶氏益农在美国登记了氟啶虫胺腈与高效氯氟氰菊酯的复配产品Seeker。
 
2015年8月18日,氟啶虫胺腈在欧盟获准正式登记,有效期至2025年8月18日,爱尔兰为文件起草国。目前正在登记的欧盟成员国包括:奥地利、保加利亚、捷克、西班牙、匈牙利、荷兰等;爱尔兰已经登记了氟啶虫胺腈产品Closer和Transform,这是陶氏益农氟啶虫胺腈产品在欧盟登记的首个成员国。
 
2015年,加拿大批准正式登记Transform WG和Closer;2013年,这两个杀虫剂获准有条件登记。
 
2015年,EPA同意氟啶虫胺腈在美国9个州紧急豁免用于防治高粱上的甘蔗蚜(Melanaphis sacchari)。这9个州的官方机构声称,如果不使用氟啶虫胺腈,那么得不到控制的蚜虫危害将很可能导致经济上的重大损失。
 
然而,2015年,美国法院以氟啶虫胺腈对蜜蜂的潜在毒性未经充分评估为由,要求EPA取消该有效成分的登记;同年11月,EPA取消了氟啶虫胺腈的在美登记。不过,通过重新申请、补充材料,并采取一些减风险措施等,氟啶虫胺腈最终于2016年10月14日在美国获得了重新登记。
 
2016年,先正达六元复配杀虫、杀菌种子处理剂Visivio(氟啶虫胺腈+噻虫嗪+苯醚甲环唑+精甲霜灵+咯菌腈+氟唑环菌胺)在加拿大登记和上市。
 
2016年,陶氏益农在肯尼亚上市了氟啶虫胺腈产品Closer,用于花卉。
 
2017年,法国登记了陶氏益农(现“陶氏杜邦”)的杀虫剂Closer和Transform。Closer用于马铃薯、果园和蔬菜等;而Transform用于谷物。此项登记是经法国食品安全署(the Anses)授权,并附加了很强的限制使用条件。2015年,氟啶虫胺腈在欧盟获准登记时,管理机构就要求陶氏益农必须在2017年8月18日之前,递交该产品对蜜蜂和其他传粉昆虫的风险证明材料。继陶氏益农递交了相关材料后,法国农业部和生态部委托the Anses评估这些资料,以决定两产品市场准入的程度。最近,法国尼斯行政法院又中止了Closer和Transform的在法登记。因为法国食品安全署负责农药的风险评估,而农药商业批准程序仍属于农业部。
 
2017年,氟啶虫胺腈产品Transform获得澳大利亚登记,用于夏威夷果和鳄梨上的害虫防治;同年, Transform获得EPA紧急豁免,在多个州使用,有效防治甘蔗蚜。
 
在“2017年全国植保信息暨农药械推广网重点试验示范与推广产品”中包括陶氏益农(中国)有限公司的两个产品:22%氟啶虫胺腈SC(特福力),防治稻飞虱;50%氟啶虫胺腈WG(可立施),防治小麦蚜虫,棉花盲蝽蟓、烟粉虱。
 
截止2017年12月,陶氏益农在我国登记了5个氟啶虫胺腈产品。分别为:95.9%氟啶虫胺腈原药、22%氟啶虫胺腈SC、50%氟啶虫胺腈WG、37%氟啶•毒死蜱SE、40%氟虫•乙多素WG。
 
全球市场,潜力巨大
   
2012年,氟啶虫胺腈从韩国开始其上市之旅。该产品上市以来便呈现强劲的增长态势,是陶氏益农增长最快的新产品之一,从而成为公司市场增长的重要领军产品。但由于美国2015年起中止了氟啶虫胺腈为时一年的登记,对该产品的市场增长造成了一定的影响。
 
2013年,氟啶虫胺腈的全球销售额为0.55亿美元。2014年,其全球销售额达0.90亿美元,同比大幅增长63.6%。2015年,由于氟啶虫胺腈遭遇登记上的变故,其市场出现了下滑,销售额为0.80亿美元,同比下降11.1%。2016年,因为氟啶虫胺腈在美登记恢复以及在其他市场的进一步推广等,其销售额实现了31.3%的强劲反弹,达1.05亿美元,从而正式步入全球超亿美元产品行列。
 
表1  氟啶虫胺腈的全球市场走势
时间(年)
销售额(亿美元)
同比(%)
2012
上市
2013
0.55
2014
0.90
+63.6
2015
0.80
-11.1
2016
1.05
+31.3
 
2016年,美国是氟啶虫胺腈的第一大用药国,其销售额为0.16亿美元,占总销售额的15.3%。阿根廷、韩国和澳大利亚分列第2~4位,所占份额分别为:5.9%、5.8%和5.7%。
 
谷物为氟啶虫胺腈的第一大用药作物,2016年谷物用氟啶虫胺腈的销售额为943万美元,占总销售额的9.0%。棉花和大豆分列第2~3位,其销售额分别为898万和795万美元,分别占销售额的8.6%和7.6%。
 
表2  2016年氟啶虫胺腈的全球市场(按国家分;百万美元)
国家
谷物
玉米
大豆
油菜
棉花
马铃薯
葡萄
梨果
其他果蔬
其他/非作物
总计
美国
5.72
3.03
7.31
0.02
-
16.10
阿根廷
0.57
-
4.92
0.68
6.18
韩国
-
-
0.60
0.40
1.82
1.81
1.41
6.07
澳大利亚
3.14
1.20
1.67
5.96
泰国
0.55
0.55
秘鲁
-
0.07
0.07
其他
70.09
70.10
总计
9.43
0.55
7.95
1.20
8.98
0.60
0.40
1.84
2.56
71.50
105.00

2016年,北美自由贸易区是氟啶虫胺腈最大的地区市场,其销售额为0.16亿美元,占全球市场的15.3%。亚洲和拉丁美洲分列第2~3位,销售额分别为0.13亿和624万美元,分别占总市场的12.0%和5.9%。
 
表3  2016年氟啶虫胺腈的全球销售额(按地区分;百万美元)
地区
谷物
玉米
大豆
油菜
棉花
马铃薯
葡萄
梨果
其他果蔬
其他/非作物
总计
北美自由贸易区
5.72
-
3.03
-
7.31
-
-
0.02
-
-
16.08
亚洲
3.14
0.55
-
1.16
1.67
0.60
0.42
1.82
1.81
1.41
12.58
拉丁美洲
0.57
-
4.92
-
-
-
-
-
0.75
-
6.24
其他
-
-
-
-
-
-
-
-
70.09
70.09
总计
9.43
0.55
7.95
1.16
8.98
0.60
0.42
1.84
2.56
71.50
105.00

据陶氏益农预计,氟啶虫胺腈将在价值20.00多亿美元取食汁液害虫防治剂市场,实现超过4.00亿美元的年峰值销售额,堪称此方市场的先锋。
 
复配产品 性能优化
 
陶氏益农不仅开发了氟啶虫胺腈的单剂产品,还开发了它的多个复配产品。通过复配,不仅扩大了产品的防治谱,而且可以延缓抗性的产生和发展。
 
“爱本(Arben)”为37%氟啶•毒死蜱SE(3.4%氟啶虫胺腈+33.6%毒死蜱),兼具触杀、胃毒、渗透和内吸传导作用,是防治稻飞虱和抗性稻飞虱的优秀药剂,其击倒速度快,可迅速控制稻飞虱为害,且持效期长。“爱本”在中国登记防治水稻稻飞虱、小麦蚜虫和粘虫等。
 
“菜悠乐(Static)”为40%氟虫•乙多素WG(20%乙基多杀菌素+20%氟啶虫胺腈)。该产品可有效防治甘蓝小菜蛾、蚜虫,西瓜蓟马、蚜虫等。“菜悠乐”一药多杀,见效快,持效期长,且安全低毒,绿色环保。
 
Seeker为氟啶虫胺腈与高效氯氟氰菊酯的复配产品,已在美国获准登记。用于大豆、小麦和油菜等作物,有效防治蚜虫、甲虫和象甲等。Seeker通过触杀和胃毒作用而起效,可以提供快速击倒作用,持效期长;由于其杰出的耐雨水冲刷性,所以下雨或灌溉后依然有效。
 
 Visivio是氟啶虫胺腈与氟唑环菌胺、噻虫嗪、苯醚甲环唑、精甲霜灵和咯菌腈的六元复配产品,现已在加拿大登记和上市,用于油菜,防治跳甲以及种传和土传病害等。Visivio由先正达登记和开发。
 
专利到期 尚待九年
   
氟啶虫胺腈仍在专利保护期内,其在欧洲、美国和中国的化合物专利都将于2027年才能期满,距今尚需等待9年有余。
 
欧洲专利:化合物专利(美国陶氏益农公司;Insecticidal N-substituted (6-haloalkylpyridin-3-yl)alkyl sulfoximines),专利授权号:EP1989184(B1),该专利申请于2007年2月9日,2027年2月8日专利到期。
 
美国专利:化合物专利(美国陶氏益农公司;Insecticidal N-substituted (6-haloalkylpyridin-3-yl)alkyl sulfoximines),专利授权号:US7687634(B2),此专利申请于2007年2月9日,2027年2月9日专利到期。
 
中国专利:化合物专利 [美国陶氏益农公司;杀虫N-取代的(6-卤代烷基吡啶-3-基)烷基亚磺酰亚胺],专利授权号:CN101384552(B),此专利申请于2007年2月9日,2027年2月8日专利到期。