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【农药登记】欧盟TE评估中QSAR报告的要求 qrcode

2017-08-30

作者:杭州以勒标准技术有限公司 刘羽晨

欧盟TE评估指欧盟植物保护剂法规(Regulation (EU) No 1107/2009)中对农药活性成分的等同性评估。作为欧盟农药产品登记非常重要的环节,TE评估也是企业进入欧盟市场的主要方式。然而,企业对TE评估的资料要求并不是很熟悉,尤其是第二阶段毒理学评估资料以及QSAR分析报告对大家来说十分陌生。由于第二阶段可能是TE评估的最后机会,如果资料不充分或不符合要求,很可能不能通过TE评估而影响进入欧盟市场,所以第二阶段的资料非常的重要。那么TE评估中的QSAR报告有什么要求呢?

什么情况需要提交QSAR报告?

根据TE评估指南文件(SANCO/10597/2003),TE评估共分两阶段开展。第一阶段先根据生产工艺、五批次实验和部分理化资料进行评估,当满足以下情况时则可视为等同:(1)活性物质纯度高于参考来源;(2)没有新杂质出现;(3)现有杂质含量没有增加;(4)所有相关杂质不超过一定标准。当产品出现新杂质或现有杂质含量增加时,则不能通过第一阶段的评估,此时则需要进入第二阶段评估,即提交QSAR分析报告等毒理学资料,来证明新产品不会增加不可接受的风险,如ADI, AOEL, ARfD降低或危害分类更严重的情况。

QSAR报告要求是什么?
与传统的QSAR报告一样,TE评估中的QSAR报告主要按照OECD 69[1]所规定的要求进行评估,包括活性终点、模型算法、拟合度、应用域、模型机理五个方面。此外,针对毒性风险是否增加的法规监管目的,欧盟官方还对报告内容做了如下要求:

  • 预测物质的mol文件:
  • QSAR是根据物质结构定性或定量的预测物质的理化、健康毒理、生态毒理和环境行为等性质的方法,也就是说,物质结构是QSAR预测的基础。因此,需要向官方提交预测物质的结构,以证明QSAR报告中的物质与所要分析的杂质是同一个物质,这也是官方评估QSAR报告是否合格的前提。
  • 软件的名称、版本和参数:
  • 不同的软件所内嵌的模型和专家系统会有所不同,不同的预测参数也会导致分析的结果有差异。因此,官方需要根据企业提供的软件信息了解模型的算法、拟合度、应用域等信息,以评估模型在TE评估中的有效性、适用性和充分性。
  • 活性成分以及杂质的警示结构识别:
  • 由于杂质结构的多样性,大多数杂质没有毒理实验数据,因而无法对其危害性进行有效的评估。为了分析杂质是否会增加不可接受的风险,各国官方常常使用警示结构(Structure alert)作为杂质毒性的评估指标。因此,警示结构识别是QSAR报告的关键点,是决定TE评估是否等同的关键因素。
  • 专家评估以及参考文献
  • 当杂质中出现活性成分没有的警示结构时,需要对警示结构进行专家评估,如机理解释、寻找相似物、定量分析、参考文献等方式,通过强有力的证据来分析杂质是否会增加不可接受的风险。专家评估没有固定的格式和内容要求,但却是整个QSAR报告中技术含量最高的部分。

QSAR报告预测准确性如何?
QSAR作为一种预测方法,在各国监管法规以及风险评估中都有应用。虽然是预测方法,但在警示结构上的分析和预测比较准确,尤其对于结构相似度高、作用机理比较常见、作用机理比较单一的物质预测的可信度更高。因此,对于简单的性质,如体外突变、急性经口、皮肤刺激、眼刺激和皮肤致敏等,预测的适用性较好;而对于复杂的性质,如重复剂量毒性、致癌性、生殖发育毒性等,预测的适用性则比较有限。TE评估中要求的QSAR报告,主要是分析警示结构来预测杂质毒性,加之杂质与活性成分结构相似度通常较高,因此无论从科学性还是法规适用性来说都是比较可靠的。

[1] ENV/JM/MONO(2007)2. GUIDANCE DOCUMENT ON THE VALIDATION OF (QUANTITATIVE)STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS [(Q)SAR] MODELS


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