巴斯夫公司内吸性三唑类杀菌剂氯氟醚菌唑合成工艺简介

氯氟醚菌唑（Mefentrifluconazole）是巴斯夫公司研发的内吸性三唑类杀菌剂，具有防治和保护作用，氯氟醚菌唑在结构上又与其它三唑类杀菌剂不同，是一种全新结构的杀菌剂，与其它杀菌剂无交互抗性，是病害抗性治理的优选药剂。适用于玉米、谷物、大豆等多种作物的病害防治，市场潜力巨大。

氯氟醚菌唑结构式

一、作用机理

与其他三唑类杀菌剂机理一样，氯氟醚菌唑为C14-脱甲基化抑制剂（DMI），通过阻止麦角甾醇的生物合成，抑制细胞生长，破坏菌体细胞膜功能。与其他三唑类杀菌剂不同的是，其分子中含有的异丙醇基团，使其能从游离态自由旋转与靶标结合成为结合态，减少病菌突变，延缓抗性的产生和发展，因此，其对多种抗性菌株始终保持高效，可以解决常规三唑类杀菌剂不能解决的抗性问题。

二、专利情况

国外化合物专利

专利号：EP2731935B1；

专利名称：Fungicidal substituted 2-[2-halogenalkyl-4-(phenoxy)-phenyl]-1-[1,2,4]triazol-1-yl-ethanolcompounds；

专利申请日：2012-07-12；

专利权人：BASF AGRO BV。

其他化合物专利号：US2014155262A1、CR20130673A、CO680103A2、IL230031D0、JP5789340B2、AR087194A1、AU2012282501B2。

国内化合物专利

专利号：CN103649057B；

专利名称：杀真菌的取代的2-[2-卤代烷基-4-苯氧基苯基]-1-[1,2,4]-三唑-1-基乙醇化合物；

专利申请日：2012-07-12；

专利权人：巴斯夫农业公司。

该专利将于2032年7月11日到期。

三、合成工艺

通过合成分析可以看出，氯氟醚菌唑的合成主要涉及到三个结构的合成——醚、醇和三氮唑结构。

专利WO2014108286A、WO2017102905A1报道了通过环氧乙烷与三氮唑进行开环反应得到氯氟醚菌唑的工艺。以4-氟-2-三氟甲基苯乙酮为原料，与4-氯苯酚进行取代反应得到1-[4-(4’-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮，再通过Corey-Chaykovsky反应，与三甲基锍碘化物或三甲基锍甲基硫酸盐进行环氧化反应，生成4-(4’-氯苯氧基)-2-三氟甲基-1-(1’-甲基环氧乙烷)基苯，最后三氮唑再对其进行开环得到氯氟醚菌唑。该工艺相对比较复杂，其已酮制备环氧乙烷，反应条件相对比较苛刻，反应过程中可能会涉及到强碱和DMF等，成本较高不适宜工业化生产。

专利报道了以1-溴-4-氟-2-三氟甲基苯为原料，在碱性条件下与4-氯苯酚发生取代反应，生成1-溴-4-(4’-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯，然后将该中间体制备成苯基格氏试剂，可以用异丙基氯化镁或氯化锂或者直接用镁粉制备，与乙酰氯发生取代反应得到1-[4-(4’-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮，随后再对羰基α位进行溴化，得到生成2-溴-1-[4-(4’-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮，随后三氮唑再对其进行取代反应得到1-[4-(4’-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-[1,2,4]-三唑-1-基乙酮，最后甲基溴化镁再与其进行格氏反应，得到氯氟醚菌唑。该工艺路线很繁琐，且两次用到格氏反应，反应的经济价值不大，不适合工业化的生产。专利中存在一些不合理的地方，如第一次与酰氯的格氏反应理论上是需要加入铜盐类催化剂才可以进行；羰基α为溴化也可以用其他溴源进行溴化，液溴成本较高且危险程度大。

专利WO2015185708A报道了以4-溴-2-三氟甲基碘苯为原料制备成苯基格氏试剂，然后与乙酰氯反应生成4-溴-2-三氟甲基苯乙酮，再通过Corey-Chaykovsky反应得到2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-甲基环氧乙烷，三氮唑再对环氧进行开环得到异丙醇三氮唑结构，随后再通过格氏反应得到苯基苯硼酸频哪醇酯，加入双氧水氧化得到苯酚结构，最后再与4-氯氟苯发生取代反应，生成氯氟醚菌唑。该工艺路线也非常复杂。制备苯乙酮同样使用了格氏反应，该反应需要相应的催化剂，化学选择性对工艺操作要求较高；溴苯制备苯硼酸频哪醇酯的反应需要贵金属催化剂催化。    

目前报道的相关氯氟醚菌唑的工艺专利还有很多，该化合物合成的难点就在于醚的合成和环氧的制备。醚的合成难点在于三氟苯乙酮苯酚的吸电子太强，芳基亲核取代能力差，导致成醚反应比较难，环氧制备只要还是酮转化成环氧的方式效率低，不适合大规模工业化生产。专利的区别也都在于此。我们实验室设计并实施了新的合成路线，对该工艺进行了很大改进。以3-三氟甲基-4-溴苯酚为起始原料，通过芳基取代反应与对氯氟苯反应得到醚，然后再制备成苯基格氏试剂，与1-氯丙酮反应得到苯乙醇类化合物，在碱性条件下醇对氯原子进行取代关环得到环氧结构，最后再与三氮唑进行开环反应得到氯氟醚菌唑。该工艺路线避免复杂的环氧制备工艺，在芳基亲核取代过程中也避免了三氟苯乙酮的活性太弱问题。